Sangue, Tessuti Linfoidi ed Empopoiesi

Sangue

• Il sangue è un fluido opaco con una viscosità superiore a quella dell’acqua

(viscosità relativa media 4,75 a 18 °C).

• Ha una densità specifica di 1,06 a 15 °C.

• È rosso brillante quando è ossigenato (nelle arterie sistemiche)

ed è rosso scuro o viola quando è deossigenato (nelle vene sistemiche).

• Il sangue è una miscela:

• Di un liquido chiaro (plasma)

• E di elementi cellulari (globuli rossi, globuli bianchi, piastrine).

• Il flusso idrodinamico del sangue nei vasi è complesso

e non completamente prevedibile con le semplici equazioni di Newton.

Plasma

• Il plasma è un fluido chiaro di colore giallastro.

• Contiene molte sostanze in soluzione o in sospensione.

• I soluti a basso peso molecolare abbassano il punto di congelamento di circa 0,54 °C.

• Il plasma contiene:

• Alte concentrazioni di ioni sodio e cloruro

• Potassio, calcio, magnesio, fosfato, bicarbonato

• Tracce di molti altri ioni

• Glucosio, amminoacidi, vitamine

• Contiene anche proteine plasmatiche ad alto peso molecolare, come:

• Fattori della coagulazione (es. protrombina)

• Immunoglobuline e proteine del complemento (difesa immunitaria)

• Glicoproteine, lipoproteine

• Ormoni peptidici e steroidei

• Globuline per il trasporto di ormoni e ferro.

Importanza Clinica

• Il plasma trasporta la maggior parte delle molecole rilasciate o secrete dalle cellule

in risposta a stimoli patologici o fisiologici.

• Per questo motivo, l’analisi chimica routinaria del plasma ha grande importanza diagnostica.

• Oggi si sta sviluppando l’uso della metabolomica:

• Analisi ad alta produttività di piccole molecole o metaboliti nel siero

• Per aiutare nella diagnosi e nella comprensione delle malattie

(riferimento: Psychogios et al., 2011)

Coagulazione del sangue

• La fibrina è una proteina che precipita dal plasma formando un trombo (coagulo).

• La formazione del coagulo è attivata dal rilascio di materiali da cellule danneggiate e piastrine, in presenza di ioni calcio.

• Se il sangue o il plasma vengono lasciati a riposo, si separano in:

• Coagulo

• Siero (liquido chiaro e giallastro)

• Prevenzione della coagulazione:

• Rimozione del calcio tramite agenti come:

• Citrato

• Ossalato

• Chelanti organici (EDTA, EGTA)

• Eparina: impedisce la formazione del coagulo agendo sulla fibrina.

Emopoiesi (produzione delle cellule del sangue)

• Avviene nel midollo osseo dopo la nascita.

• Produce:

• Eritrociti (globuli rossi)

• Leucociti (globuli bianchi):

• Granulociti:

• Neutrofili

• Eosinofili

• Basofili

• Linfociti B

• Monociti

• Piastrine: frammenti cellulari derivati dai megacariociti.

• I linfociti T si sviluppano nel timo da progenitori del midollo osseo.

Circolazione e migrazione cellulare

• Eritrociti e piastrine rimangono nel sistema vascolare.

• Leucociti possono uscire dai vasi sanguigni e migrare nei tessuti, soprattutto durante:

• Infiammazione

• Infezioni locali

• Danni tissutali

Tessuti linfoidi

• Principali tessuti:

• Timo

• Linfonodi

• Milza

• Follicoli linfoidi associati a:

• Tratto alimentare

• Tratto respiratorio

• Funzione: difesa immunitaria (popolati da linfociti).

• Altre cellule presenti:

• Cellule stromali di supporto (non emopoietiche):

• Epitelio timico

• Cellule dendritiche follicolari nei linfonodi e nella milza

• Cellule dendritiche e macrofagi (origine emopoietica):

• Funzionano come cellule presentanti l’antigene (APC).

• Presenti anche nei tessuti e organi.

Eritrociti 

Eritrociti (Globuli rossi):

• Costituiscono il 99% delle cellule del sangue

• Valori normali:

• Uomini: 4.1–6.0 × 10⁶/μL

• Donne: 3.9–5.5 × 10⁶/μL

Alterazioni:

• Policitemia: Troppi globuli rossi (es. in alta quota, ipossia)

• Anemia: Troppo pochi globuli rossi (cause varie, anche difetti strutturali rari)

Struttura:

• Forma: Disco biconcavo

• Diametro: ~7,1 μm (preparazione secca), ~7,8 μm (fresca)

• Senza nucleo

• Colore: Rosso pallido con centro più chiaro (per la forma)

• Rouleaux: Cellule si impilano come monete

• Effetti osmotici:

• Ipertonica: Cellule si raggrinziscono (crenate)

• Ipotonica: Si gonfiano e scoppiano (emolisi)

Membrana:

• Composta da: 60% lipidi, 40% proteine

• Proteina principale: Emoglobina (33% del contenuto cellulare)

Proteine di membrana:

• Glicoforine A e B: Carica negativa (grazie all’acido sialico)

• Proteina banda 3: Scambia ioni (bicarbonato ↔ cloruro)

Citoscheletro:

• Proteina chiave: Spettina

• Forma tetrameri → reticolo esagonale

• Altre proteine: Ankirina, actina, tropomiosina, proteina 4.1

• Funzioni: Mantiene forma e flessibilità

• Difetti → anemia emolitica

Globuli rossi fetali:

• Più grandi, con nucleo, contengono emoglobina fetale (HbF)

• Dopo il 4° mese di gestazione → sostituiti da quelli adulti

Emoglobina (Hb)

Emoglobina (Hb):

• Proteina globulare, 67 kDa

• Formata da:

• Globina + gruppo Eme (contiene ferro)

• Il ferro (Fe²⁺) lega l’ossigeno (mantenuto grazie al glutatione)

• Molecola a 4 subunità (tetramero), ognuna con un gruppo eme

• Mutazioni → emoglobinopatie (es. anemia falciforme)

Durata di vita degli Eritrociti:

• Vivono 100–120 giorni

• Con l’età:

• Più fragili

• Diminuzione della carica negativa (meno glicoproteine)

• Riduzione dei lipidi di membrana

• Eliminati da macrofagi di milza e fegato

• Processo di degradazione:

• Hb → globina + porfirina

• Globina → amminoacidi

• Ferro → riciclato (con transferrina) o immagazzinato (ferritina/emosiderina)

• Eme → bilirubina, eliminata con la bile

• Hb libera → legata alla aptoglobina → captata da recettori CD163

• Segnali di invecchiamento:

• Esposizione di fosfolipidi interni (es. fosfatidilserina)

• Perdita di acido sialico

• Legame di autoanticorpi

• Ritmo di distruzione: ~5 × 10¹¹ globuli rossi/giorno (~6 milioni/sec)

• Rimpiazzati dal midollo osseo alla stessa velocità

Gruppi Sanguigni:

• Oltre 300 antigeni eritrocitari noti

• 19 sistemi principali (es. ABO, Rhesus, Kell, Duffy, Kidd)

• Cruciali per la compatibilità trasfusionale

• ABO e Rhesus = più importanti clinicamente

• Trasfusione errata → agglutinazione e lisi

Leucociti (Globuli Bianchi):

• 5 tipi principali (dimensione, forma del nucleo, granuli)

• Due categorie:

• Granulociti: con granuli visibili

• Agranulociti: senza granuli visibili

Granulociti:

• Eosinofili: colorano con eosina (acido)

• Basofili: colorano con coloranti basici

• Neutrofili: colorazione debole con entrambi

• Nuclei multilobati

• Origine: serie mieloide

Eosinofili

Gli eosinofili sono globuli bianchi di dimensioni simili ai neutrofili (12–15 µm), presenti in quantità ridotte nel sangue (100–400/µl). Possiedono un nucleo bilobato e granuli citoplasmatici ricchi di proteine tossiche (come la proteina basica maggiore) e enzimi lisosomiali.

Funzione

• Difesa contro parassiti troppo grandi per essere fagocitati

• Partecipano a reazioni allergiche (es. asma, eczema)

• Liberano enzimi come l’istaminasi per regolare l’infiammazione

Basofili

I basofili sono i leucociti granulociti più piccoli (10–14 µm) e rari (0,5–1%). Contengono granuli scuri ricchi di istamina, eparina e altre sostanze pro-infiammatorie.

Funzione

• Coinvolti nelle reazioni allergiche immediate

• Si attivano quando l’IgE legata alla loro superficie riconosce un antigene, causando degranulazione

• Simili ai mastociti, ma originano da linee cellulari diverse

Monociti

I monociti sono i leucociti più grandi (15–20 µm). Costituiscono il 2–8% dei globuli bianchi e si trasformano in macrofagi o cellule dendritiche nei tessuti.

Funzione

• Fagocitosi di patogeni

• Presentazione dell’antigene ai linfociti

• Migrano nei tessuti per sostenere la risposta immunitaria

Linfociti

I linfociti rappresentano il 20–30% dei globuli bianchi. Si distinguono in:

• B linfociti: producono anticorpi

• T linfociti: responsabili della risposta immunitaria cellulare

• Cellule NK: uccidono cellule infette o tumorali

Linfociti B

• Maturano nel midollo osseo

• Producono anticorpi (IgG, IgM, IgA, IgE, IgD)

• Alcuni diventano cellule della memoria

Linfociti T

• Maturano nel timo

• Si dividono in:

• CD4+ (helper): attivano altre cellule immunitarie

• CD8+ (citotossici): uccidono cellule infette o tumorali

• Regolatori: modulano la risposta immunitaria

Trombociti

Generalità

• I trombociti o piastrine sono piccoli dischi ovali o irregolari, di 2-4 μm.

• Presenti in gran numero nel sangue: 200.000 - 400.000/μl.

• In campioni di sangue fresco aderiscono facilmente tra loro e ad altre superfici, a meno che non si usino sostanze (es. citrato) che chelano il calcio.

• Sono frammenti cellulari senza nucleo (anucleati), derivati da megacariociti nel midollo osseo.

2. Struttura

• Rivestiti da membrana plasmatica con spesso strato glicoproteico: responsabile delle proprietà adesive.

• Sotto la membrana: fascia di 10 microtubuli disposti perifericamente, associati a filamenti di actina, miosina e altre proteine contrattili.

• Il citoplasma contiene:

• Mitocondri

• Glicogeno

• Reticolo endoplasmatico liscio (scarso)

• Invaginazioni tubulari della membrana plasmatica

• Tre tipi di granuli (vescicole):

• Granuli α (fino a 500 nm): contengono PDGF (fattore di crescita), fibrinogeno, altre proteine.

• Granuli δ (delta) (fino a 300 nm): contengono serotonina (5-HT) assorbita dal plasma.

• Granuli λ (lambda) (fino a 250 nm): contengono enzimi lisosomiali.

3. Funzione: Emostasi (fermata del sanguinamento)

Attivazione

• Quando un vaso è danneggiato, le piastrine:

• Si attivano

• Formano lamellipodi e filopodi (espansioni della membrana)

• Si aggregano sul sito del danno → formano un tappo piastrinico

Adesione e Aggregazione

• Si attaccano tra loro (agglutinazione) e ai tessuti circostanti.

• Questo è favorito dal rilascio di ADP e ioni calcio dalle piastrine stesse.

• Il rivestimento glicoproteico favorisce l’adesione.

Coagulazione

• I granuli α rilasciano PDGF, fibrinogeno, ecc.

• Insieme ai fattori dei tessuti danneggiati, attivano una cascata chimica → formazione di fibrina (proteina insolubile).

• Si forma un reticolo tridimensionale di fibrina: coagulo.

• Altre piastrine si legano al coagulo e vi inseriscono i filopodi → adesione forte alla fibrina.

Retrattazione del coagulo

• Le piastrine si contraggono grazie a actina e miosina → il coagulo si compatta e i lembi del vaso si avvicinano, limitando ulteriori perdite di sangue.

Risoluzione

• Dopo la riparazione del vaso (aiutata dal PDGF, che stimola la proliferazione cellulare), il coagulo viene dissolto.

• Avviene per azione della plasmina, attivata da attivatori del plasminogeno nel plasma.

• Aiutata anche da enzimi lisosomiali dei granuli λ.

4. Durata di vita

• Le piastrine circolano per circa 10 giorni.

• Vengono rimosse principalmente dai macrofagi della milza.

Linfociti e organi linfoidi

1. Localizzazione dei linfociti

• I linfociti si trovano in molte parti del corpo, soprattutto in zone esposte a infezioni (es. orofaringe).

• Sono concentrati in organi linfoidi, suddivisi in:

• Primari: dove si generano i linfociti (es. midollo osseo, timo).

• Secondari (o periferici): dove i linfociti maturi si attivano e avviano la risposta immunitaria.

2. Organi linfoidi secondari

• Sono il punto d’incontro tra linfociti B, linfociti T e cellule presentanti l’antigene.

• Comprendono:

• Linfonodi

• Milza

• Tessuto linfoide associato alle mucose (MALT), es. tonsille, placche di Peyer (intestino tenue), noduli linfoidi in apparati respiratorio, urogenitale e nella pelle.

• I linfociti entrano nei tessuti linfoidi secondari dal sangue (tramite venule ad endotelio alto – HEVs) ed escono tramite la linfa.

• Le cellule dendritiche entrano tramite i vasi linfatici portando antigeni.

• Dopo l’attivazione, i linfociti migrano verso altri siti per combattere l’infezione.

• In siti di infiammazione cronica possono formarsi strutture linfoidi organizzate chiamate organi linfoidi terziari.

3. Linfonodi

• Sono centri incapsulati per la presentazione dell’antigene e l’attivazione/proliferazione dei linfociti.

• Filtrano particelle e microrganismi attraverso l’azione dei macrofagi fagociti.

• Un adulto giovane ha circa 450 linfonodi, di cui:

• 60-70 in testa e collo

• 100 nel torace

• Fino a 250 in addome e pelvi

• Numerosi in: collo, mediastino, parete addominale posteriore, mesenteri, pelvi, ascelle, inguine.

Microstruttura

• Forma ovale o reniforme (0,1 – 2,5 cm).

• Ililo: punto dove entrano/escono i vasi sanguigni ed esce il vaso linfatico efferente.

• Capsula: riceve più vasi linfatici afferenti.

• Suddivisione interna:

• Seno sottocapsulare

• Corteccia (con follicoli linfoidi primari)

• Paracorteccia

• Midollare (con seni midollari)

• Vaso linfatico efferente

4. Origine dei linfociti

• Tutti derivano da cellule staminali emopoietiche pluripotenti nel midollo osseo.

• Linfociti B: si sviluppano interamente nel midollo osseo e poi migrano ai tessuti periferici.

• Linfociti T: progenitori migrano dal midollo osseo al timo, dove maturano e subiscono selezione (solo il 1-3% sopravvive).

• I T maturi entrano nel circolo sanguigno e raggiungono gli organi linfoidi secondari.

Vascolarizzazione e drenaggio linfatico dei linfonodi

• Circolazione linfatica: La linfa entra attraverso i vasi linfatici afferenti → seno subcapsulare → seni corticali → seni midollari → esce tramite il vaso linfatico efferente all’ilo.

• Sistema di condotti: Reticolo spugnoso di fibre collagene e cellule reticolari fibroblastiche che trasporta antigeni e molecole segnale (es. chemochine).

• Cellule dendritiche: Possono estendersi nei condotti per campionare l’antigene e presentarlo ai linfociti.

Apporto sanguigno

• Arterie e vene entrano all’ilo, ramificandosi nella corticale e midollare.

• Le venule postcapillari ad endotelio alto (HEVs), localizzate nella paracorticale, permettono l’ingresso dei linfociti dal sangue.

• La densità dei capillari aumenta in caso di stimolazione immunitaria.

Zone cellulari del linfonodo

1. Corteccia

• Contiene follicoli linfatici (soprattutto linfociti B e cellule dendritiche follicolari).

• Follicoli primari: Linfociti B a riposo.

• Follicoli secondari: Presentano centri germinativi con linfociti B attivati.

2. Centri germinativi

• Zona scura: I linfociti B (centroblasti) si dividono e subiscono ipermutazione.

• Zona chiara: I centrociti competono per l’antigene. Solo quelli con anticorpi ad alta affinità sopravvivono.

• Macrofagi a corpi tingibili: Fagocitano i linfociti apoptotici (B non selezionati).

3. Zona mantellare

• Circonda il centro germinativo; contiene linfociti B a riposo, alcuni linfociti T, FDC e macrofagi.

4. Paracorteccia (corteccia profonda)

• Ricca di linfociti T (CD4+ e CD8+).

• Contiene cellule dendritiche interdigitanti, incluse le cellule di Langerhans.

• Si espande durante le risposte immunitarie T-cellulari.

5. Midollare

• Linfociti meno densi, disposti in cordoni midollari.

• Presenti anche macrofagi, plasmacellule e alcuni granulociti.

Tessuto linfoide associato alle mucose (MALT)

• Presente in mucose di: tratto gastrointestinale, respiratorio, urinario, genitale e cute.

• Include tonsille, placche di Peyer, e molti noduli linfoidi microscopici.

• Cellule principali: linfociti B, T, cellule dendritiche e macrofagi.

• Funzione simile ai linfonodi: attivazione e proliferazione dei linfociti.

• Manca di vasi linfatici afferenti: i linfociti entrano tramite HEVs ed escono attraverso i linfatici efferenti.

• Dopo l’attivazione, i linfociti migrano verso altre mucose per garantire l’immunità.

• Funzione principale dei linfociti B nel MALT: produzione di anticorpi IgA per la secrezione nei lumi delle mucose.

EMOPOIESI

• Definizione: Formazione delle cellule del sangue, che avviene principalmente nel midollo osseo dopo la nascita.

• Se la produzione da parte del midollo è insufficiente, milza e fegato possono riprendere l’attività emopoietica.

MIDOLLO OSSEO

• Localizzazione: Presente nelle cavità midollari di tutte le ossa e nei canali di Havers più grandi.

• Forme:

• Midollo rosso: attivamente emopoietico.

• Midollo giallo: prevalentemente adiposo; inattivo, ma può tornare attivo.

• In età avanzata, il midollo delle ossa craniche può degenerare in midollo gelatinoso.

Midollo Giallo

• Costituito da tessuto connettivo e vasi sanguigni.

• Contiene numerosi adipociti.

• Una piccola popolazione di cellule emopoietiche resta e può essere riattivata.

Midollo Rosso

• Presente in tutto lo scheletro nel feto e nei primi anni di vita.

• Dopo i 5 anni circa, il midollo rosso viene progressivamente sostituito da quello giallo nelle ossa lunghe.

• Nell’adulto (20–25 anni): il midollo rosso persiste in vertebre, sterno, coste, bacino, clavicole, scapole e nelle epifisi prossimali di femore e omero.

• Struttura:

• Stroma: tessuto connettivo lasso che sostiene le cellule emopoietiche (cordoni o isole).

• Ricca vascolarizzazione, con sinusoidi ampi e pareti sottili.

• Assenza di vasi linfatici.

• Il midollo è formato da compartimenti vascolari ed extravascolari, racchiusi nell’osso e separati da cellule endostali.

STROMA

• Composto da fibre di collagene tipo III (reticolina) prodotte da cellule reticolari (simili a fibroblasti).

• Quando l’emopoiesi si arresta, queste cellule si riempiono di grasso (→ midollo giallo).

• Funzioni:

• Sostegno dell’emopoiesi.

• Contiene macrofagi che:

• Rimuovono detriti cellulari (es. nuclei degli eritroblasti).

• Trasferiscono ferro agli eritroblasti.

• Regolano differenziamento e maturazione delle cellule emopoietiche.

SINUSOIDI MIDOLLARI

• Rivestiti da cellule endoteliali unite da giunzioni strette, con citoplasma sottile.

• La lamina basale è discontinua.

• Le cellule ematiche neoformate entrano nel sangue attraverso fenestrazioni transitorie nell’endotelio.

TESSUTO EMOPOIETICO

• Cordoni/isole contenenti cellule ematiche immature in vari stadi di sviluppo.

• Al centro di ogni gruppo c’è un macrofago:

• Trasferisce ferro per l’emoglobina.

• Regola lo sviluppo cellulare.

LINEE CELLULARI

Cellule Staminali Emopoietiche (HSC)

• Molto rare (~0,05%).

• Pluripotenti e autorigeneranti.

• Danno origine a tutte le cellule del sangue.

• Identificate da marcatori di superficie come CD34.

• Localizzate vicino a endostio o endotelio dei sinusoidi (nicchie).

• Presenti anche nel sangue periferico dopo somministrazione di citochine.

Cellule Progenitrici

• Derivano dalle cellule staminali.

• Più specializzate (non autorigeneranti).

• Esempi:

• CFU-GM → granulociti e monociti.

• CFU-E → eritrociti.

• Maturano nel midollo prima di entrare nel circolo (i monociti maturano nei tessuti).

• La rigenerazione completa del sangue da una sola cellula staminale richiede mesi.

TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO

• Richiede la presenza di cellule staminali pluripotenti.

• Solo il 5% del numero normale è sufficiente per ripopolare il midollo.

• I linfociti T si ricostituiscono più lentamente a causa della involuzione del timo con l’età.

Cellule Staminali Mesenchimali

• Presenti nel midollo e nel sangue.

• Possono differenziarsi in cellule non emopoietiche (es. osso, cartilagine).

• Studiate per l’uso terapeutico nella riparazione di organi danneggiati.

Cellule Staminali Emopoietiche

• Cellule Staminali nel Midollo Osseo Adulti: Popolazione molto piccola (~0,05%); autosufficienti e pluripotenti — danno origine a tutti i tipi di cellule del sangue, inclusi i linfociti.

• Identificazione: Non visibili morfologicamente; rilevate tramite marcatori di superficie come CD34.

• Posizione: Si trovano in nicchie specifiche vicino all’endostio o all’endotelio sinusoidale; l’ambiente microambientale regola l’autosufficienza vs differenziazione.

• Presenza nel Sangue Periferico: Rilevabili in basse concentrazioni, soprattutto dopo trattamento con citochine.

Cellule Progenitrici

• Cellule Impegnate in Linee Cellulari: Derivano dalle cellule staminali; vengono chiamate unità formanti colonie (CFU).

• CFU-GM → granulociti e monociti.

• CFU-E → eritrociti.

• Maturazione: Avviene nel midollo osseo; alcune cellule maturano nel sangue (es. eritrociti), altre nei tessuti (es. monociti → macrofagi).

Tempi e Terapia

• Tempo di Sviluppo: Un set completo di cellule del sangue da una cellula pluripotente impiega mesi.

• Progenitori Successivi: Maturano più velocemente ma non sono autosufficienti → importante per i trapianti di midollo osseo.

• Successo del Trapianto: Richiede cellule staminali pluripotenti (basta circa il 5% della quantità normale).

• Recupero dei Linfociti T: Più lento a causa della involuzione del timo con l’età.

Cellule Staminali Mesenchimali

• Presenti anche nel midollo osseo; possono diventare cellule non emopoietiche.

• Si trovano anche nel sangue; sono oggetto di studio per applicazioni di riparazione tissutale.

Linfociti

• Derivano da una cellula progenitrice linfocitaria (separata dalla progenitrice mieloide).

• Forma prima identificabile: linfoblasto, poi prolinfocita.

• Cellule B:

• Si sviluppano interamente nel midollo osseo.

• Subiscono un riarrangiamento genetico per creare un recettore unico per l’antigene.

• Circa il 25% completa lo sviluppo; quelle autoreattive vengono eliminate.

• Lasciando il midollo come cellule B naive con recettori IgM e IgD.

• Switching di classe avviene nei tessuti periferici dopo l’attivazione.

• Cellule T:

• Richiedono il timo per lo sviluppo.

• I progenitori migrano nel timo durante la vita fetale/precocemente.

• Subiscono un riarrangiamento del TCR.

• Riconoscono peptidi presentati con molecole di MHC:

• Cellule T CD8: MHC I.

• Cellule T CD4: MHC II.

• Restrizione MHC: Le cellule T riconoscono solo i peptidi legati al proprio tipo di MHC.

• Selezione nel timo:

• Positiva (affinità moderata per l’auto-MHC) nella corteccia da parte delle cellule epiteliali.

• Negativa (elimina le cellule autoreattive) da parte delle cellule dendritiche e epiteliali.

• Circa il 95% dei progenitori T subisce apoptosi.

• Le cellule T naive mature escono dal timo e si spostano nei tessuti periferici.

Ambiente Timico

• Cruciale per lo sviluppo delle cellule T.

• Le cellule stromali (epiteliali, dendritiche, fibroblasti) esprimono MHC e secernono citochine, chemochine, neuropeptidi e ormoni timici (es. timulina).

• Le cellule apoptotiche vengono rimosse dai macrofagi.

Macrofagi

• Funzione: Fagocitano (inglobano e digeriscono) microrganismi, cellule apoptotiche e detriti tissutali.

• Immunologicamente silenziosi: L’ingestione di cellule apoptotiche non attiva la presentazione dell’antigene né la risposta immunitaria.

• Localizzazione e ruoli:

• Polmoni: I macrofagi alveolari (cellule della polvere / cellule da scompenso cardiaco) pattugliano le superfici respiratorie e rimuovono particelle inalate.

• Tessuti connettivi: Uccidono agenti patogeni e puliscono cellule danneggiate.

• Cavità pleuriche e peritoneali: Funzione di “spazzini”.

• Linfonodi: Rivestono i seni e filtrano la linfa.

• Milza e fegato: Distruggono i globuli rossi vecchi e riciclano l’emoglobina (ferro e aminoacidi).

• Potenziali di fagocitosi:

• Aumentata da opsonizzazione (rivestimento con anticorpi o complemento).

• Utilizzano recettori per Fc e C3.

• I fagosomi si fondono con lisosomi (contenenti idrolasi e sistemi battericidi).

• Attivati da citochine come IFN-γ.

• Ruolo citotossico: Possono rilasciare enzimi sulla superficie dei bersagli se troppo grandi per essere fagocitati (es. parassiti nematodi).

Secrezioni dei macrofagi

• Citochine: IL-1 (stimola linfociti), TNF-α (uccide cellule tumorali, causa cachessia).

• Enzimi e fattori: Attivatore del plasminogeno, fattori del complemento e della coagulazione, lisozima.

• Patologia: Possono danneggiare tessuti sani in malattie come artrite reumatoide.

Cellule dendritiche

• Due tipi principali:

• Dendritiche mieloidi (classiche): APC professionali (presentano l’antigene), da progenitori mieloidi.

• Dendritiche plasmacitoidi: Origine mieloide o linfoide, ruolo nell’immunità innata.

• Localizzazione:

• Cellule immature presenti in:

• Epidermide (cellule di Langerhans)

• Mucosa orale

• Derma e altri tessuti (cellule dendritiche interstiziali)

• Funzioni:

• Cellule immature: Catturano antigeni, rispondono a segnali chemotattici (es. defensine).

• Riconoscimento molecolare: I TLR riconoscono PAMPs (es. LPS, DNA batterico).

• DAMPs: Riconoscono ATP, HMGB1 da cellule danneggiate.

• Migrazione: Una volta attivate, migrano ai linfonodi tramite i vasi linfatici.

• Nei linfatici: Chiamate cellule velate.

• Nei linfonodi: Diventano cellule dendritiche interdigitanti.

• Ruolo principale: Presentano l’antigene processato ai linfociti T, avviando la risposta immunitaria.

Cellule di Langerhans

• Tipo: Cellule dendritiche immature.

• Localizzazione: Epidermide (soprattutto nello strato spinoso).

• Morfologia: Nucleo irregolare, citoplasma chiaro, granuli di Birbeck (vescicole caratteristiche).

• Funzione: Catturano e processano antigeni tramite endocitosi; maturano in cellule presentanti l’antigene (APC).

• Attivazione: Aumentano l’espressione di MHC I e II, molecole co-stimolatorie e di adesione.

• Migrazione: Migrano ai linfonodi per attivare i linfociti T.

Cellule dendritiche interdigitanti

• Origine: Derivano da cellule dendritiche immature presenti in sangue periferico e tessuti.

• Localizzazione: Zone ricche di linfociti T nei tessuti linfatici secondari:

• Paracorteccia dei linfonodi

• Aree interfollicolari del MALT

• Guaina periarteriolare della polpa bianca della milza

• Funzione: Presentano l’antigene tramite:

• MHC I ai linfociti T CD8+

• MHC II ai linfociti T CD4+

• Attivazione dei T: Richiede:

• Riconoscimento del complesso antigene-MHC (tramite TCR)

• Segnali co-stimolatori

• Citochine (guidano la risposta Th1 o Th2)

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Cellule dendritiche follicolari (FDCs)

• Origine: Non ematopoietiche (probabilmente stromali).

• Localizzazione: Follicoli dei tessuti linfatici secondari (es. tonsille).

• Non fanno: Endocitosi, processamento dell’antigene, né esprimono MHC II.

• Possiedono: Recettori Fc e recettori del complemento (CD21, CD35).

• Funzione:

• Trattengono complessi antigene-anticorpo sulla loro superficie.

• Presentano antigeni non processati alle cellule B nei centri germinativi.

• Favoriscono la selezione e maturazione delle cellule B (in plasmacellule o cellule B della memoria).

• Collaborano con linfociti T CD4+ helper per la produzione di anticorpi ad alta affinità.